Pence menjadi Wanita Kedua Amerika Syarikat pada 20 Januari 2017, menggantikan Jill Biden. Beliau mengupah Kristan King Nevins sebagai ketua kakitangannya; Nevins pernah berkhidmat dalam kedudukan yang sama di bawah bekas Wanita Pertama Barbara Bush.[10][15] Sebagai wanita kedua, Pence berhasrat untuk meningkatkan kesedaran tentang terapi seni, yang pertama kali dia didedahkan ketika mengunjungi sebuah hospital di Washington semasa suaminya berkhidmat sebagai ahli kongres.[13][16] Pada Oktober 2017, beliau mengunjungi kampus Universiti Negeri Florida untuk menyoroti program terapi seni universiti itu, yang bermula pada tahun 1990-an.[17]